El anticuerpo monoclonal (mAb o moAb) es el fármaco biológico por excelencia, y el que mejor representa el paradigma de la farmacología moderna: identificación de una diana terapéutica y búsqueda de una molécula/compuesto con elevada especificidad para su bloqueo. Desde los años 80 las aplicaciones, las investigaciones y el número de anticuerpos terapéuticos en el mercado han crecido imparablemente, con más de 30 anticuerpos aprobados hasta la fecha. Muromonab fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA en 1986 contra el rechazo de trasplantes.
Medicamentos como Avastin (Bevacizumab), Herceptin (Trastuzumab) –ambos de Genentech/Roche-, Rituxan (Rituximab) –desarrollado por IDEC Pharmaceuticals y comercializado en la actualidad por BiogenIdec y Genentech-, Erbitux (Cetuximab) –creado por ImClone y comercializado en la actualidad Bristol Myers Squibb y Merck Serono-, Humira (Adalimumab) –de Abbott- y Remicade (Infliximab) – comercializado entre otros por Schering-Plough- son algunos de los más extendidos y eficaces anticuerpos monoclonales en la actualidad, con ventas que superan los 2.300 millones de dólares en el caso de Avastin, un auténtico “blockbuster” que por sí solo justifica un valor de capitalización de entre 3 y 8 veces los ingresos por ventas. El mercado de los anticuerpos monoclonales ronda los 37.000 millones, y algunas previsiones apuntan a los 65.000-79.000 millones en 2015.
El mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales consiste principalmente en señalizar un objetivo o neutralizar una proteína expresada de forma anómala y, de esta forma, bloquear una determinada señal o ruta de señalización celular para tratar una enfermedad. En palabras de César Milstein, científico argentino y Premio Nóbel de Medicina en 1984 por sus trabajos y aportaciones sobre anticuerpos monoclonales: “Imaginemos una gran mezcla de sustancias químicas entre las cuales nos interesa sólo una de ellas. Una sustancia entre millones y millones. Es como una aguja en un pajar. Si tenemos un anticuerpo específico contra una sustancia, ese anticuerpo puede funcionar como un imán capaz de ignorar la existencia del pajar y reconocer exclusivamente la aguja. A los ojos de un anticuerpo, el pajar no existe. Este simple concepto dio lugar a lo que se llamó "inmunoensayos", los cuales permitieron la medición precisa de hormonas y otras muchas sustancias no sólo en medicina sino en química analítica en general. Los inmunoensayos introdujeron los anticuerpos para su uso como herramienta analítica de importancia fundamental en áreas que nada tenían que ver con la inmunología. El problema era que para preparar un anticuerpo específico era necesario utilizar agujas puras”.
La naturaleza "diseñó" los anticuerpos como mecanismo de la respuesta inmune, pero el hombre ha encontrado en ellos una potentísima función emergente -no prevista de antemano por la naturaleza- para el diagnóstico médico, la analítica y la interferencia con moléculas causantes o mediadoras de enfermedades. Dada casi cualquier sustancia, es virtualmente posible diseñar un anticuerpo específico que la reconozca, por lo que es teóricamente ilimitado el número de anticuerpos que pueden diseñarse para unirse a dianas extracelulares o de la membrana celular y combatir, así, innumerables enfermedades.
La respuesta inmune natural, por simple que sea, es policlonal, es decir cada linfocito B produce anticuerpos estructuralmente diferentes a los de otros linfocitos, lo que da lugar a un amplio rango de afinidad. En cambio, cada clase de anticuerpo monoclonal es producido por una célula híbrida única -hibridoma- obtenida mediante ingeniería bioquímica a partir de un sólo tipo de célula madre del sistema inmune. De este modo, los científicos pueden obtener infinidad anticuerpos idénticos (clones) con alto grado de especificidad por un determinado y único antígeno, aspecto que resulta clave para su empleo terapéutico.
El espectro de aplicación de estos biológicos es vastísimo, pero destacaría tres en el ámbito terapéutico: 1) las enfermedades infecciosas; 2) el cáncer, para lo que se liga a un factor de membrana o factor de crecimiento -sobreexpresado por un oncogen- vital en la diferenciación y proliferación de las células cancerosas; y 3) las enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Crohn o la artritis reumatoide, en las que actúan inhibiendo determinadas proteínas –citocinas como la TNFα, las ILs, etc.- causantes de reacciones adversas del sistema inmunitario contra tejidos propios por un defecto en su regulación.
Dos nuevas generaciones de anticuerpos están emergiendo. Se trata de los anticuerpos ADC (Antibody-Drug Conjugates) y los anticuerpos bi-específicos (BsMAb). Podríamos decir que el mecanismo de acción de ambos es más "activo", es decir no se limitan a señalar, ligarse a un antígeno o inhibir una proteína.
Los ADC combinan un anticuerpo y una molécula citóxica (antineoplásicos), o lo que es lo mismo, tratan de conjugar la selectividad propia de los anticuerpos con la eficacia carente de especificidad de la quimioterapia. El anticuerpo se une al antígeno/proteína que expresa la célula tumoral objetivo, mientras que la carga tóxica se infiltra o adhiere a la membrana celular para inducir su muerte. Se espera que la alta afinidad mejore la eficacia de la terapia y al tiempo que se minimizan los efectos secundarios.
El único ADC aprobado -en el año 2000- fue retirado del mercado norteamericano por su fabricante, Pzifer/Wyeth (PFE). A pesar de los fracasos acumulados, existen a fecha de hoy diversos ADCs en fase clínica con prometedores resultados.
Por su parte, los anticuerpos bi-específicos son proteínas artificiales cuyos brazos se unen a antígenos distintos: uno de los brazos reconoce y se une al antígeno de la célula objetivo, mientras que el otro brazo recluta la célula T (célula citotóxica del sistema inmune) tratando de inducir su activación para que reconozca y actúe contra la célula objetivo. Se cree que con este mecanismo los anticuerpos bi-específicos atacan también a aquellas células cancerígenas que no se dividen (las células madre del cáncer...). En cualquier caso, no hay ningún anticuerpo bi-específico aprobado hasta ahora, si bien existen anticuerpos de esta clase en avanzada fase clínica.
Dado que la principal virtud de los anticuerpos es su especificidad en relación a las células objetivo, el daño contra células sanas es habitualmente menor que en la quimio, si bien los efectos secundarios pueden llegar a ser graves para el hígado o por reacciones inmunitarias. Las terapias basadas en anticuerpos no han sustituido a la quimioterapia, la cual sigue constituyendo generalmente la primera línea de tratamiento. No obstante, un grupo significativo de jóvenes, pequeñas y medianas compañías biotech desafían en la actualidad a las grandes farmacéuticas en el desarrollo de nuevos anticuerpos más eficaces.
Por último, añadir que aparte de su utilidad terapéutica, los anticuerpos tienen un papel decisivo en técnicas de diagnóstico, investigación y caracterización celular y localización de biomarcadores.
Medicamentos como Avastin (Bevacizumab), Herceptin (Trastuzumab) –ambos de Genentech/Roche-, Rituxan (Rituximab) –desarrollado por IDEC Pharmaceuticals y comercializado en la actualidad por BiogenIdec y Genentech-, Erbitux (Cetuximab) –creado por ImClone y comercializado en la actualidad Bristol Myers Squibb y Merck Serono-, Humira (Adalimumab) –de Abbott- y Remicade (Infliximab) – comercializado entre otros por Schering-Plough- son algunos de los más extendidos y eficaces anticuerpos monoclonales en la actualidad, con ventas que superan los 2.300 millones de dólares en el caso de Avastin, un auténtico “blockbuster” que por sí solo justifica un valor de capitalización de entre 3 y 8 veces los ingresos por ventas. El mercado de los anticuerpos monoclonales ronda los 37.000 millones, y algunas previsiones apuntan a los 65.000-79.000 millones en 2015.
El mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales consiste principalmente en señalizar un objetivo o neutralizar una proteína expresada de forma anómala y, de esta forma, bloquear una determinada señal o ruta de señalización celular para tratar una enfermedad. En palabras de César Milstein, científico argentino y Premio Nóbel de Medicina en 1984 por sus trabajos y aportaciones sobre anticuerpos monoclonales: “Imaginemos una gran mezcla de sustancias químicas entre las cuales nos interesa sólo una de ellas. Una sustancia entre millones y millones. Es como una aguja en un pajar. Si tenemos un anticuerpo específico contra una sustancia, ese anticuerpo puede funcionar como un imán capaz de ignorar la existencia del pajar y reconocer exclusivamente la aguja. A los ojos de un anticuerpo, el pajar no existe. Este simple concepto dio lugar a lo que se llamó "inmunoensayos", los cuales permitieron la medición precisa de hormonas y otras muchas sustancias no sólo en medicina sino en química analítica en general. Los inmunoensayos introdujeron los anticuerpos para su uso como herramienta analítica de importancia fundamental en áreas que nada tenían que ver con la inmunología. El problema era que para preparar un anticuerpo específico era necesario utilizar agujas puras”.
La naturaleza "diseñó" los anticuerpos como mecanismo de la respuesta inmune, pero el hombre ha encontrado en ellos una potentísima función emergente -no prevista de antemano por la naturaleza- para el diagnóstico médico, la analítica y la interferencia con moléculas causantes o mediadoras de enfermedades. Dada casi cualquier sustancia, es virtualmente posible diseñar un anticuerpo específico que la reconozca, por lo que es teóricamente ilimitado el número de anticuerpos que pueden diseñarse para unirse a dianas extracelulares o de la membrana celular y combatir, así, innumerables enfermedades.
La respuesta inmune natural, por simple que sea, es policlonal, es decir cada linfocito B produce anticuerpos estructuralmente diferentes a los de otros linfocitos, lo que da lugar a un amplio rango de afinidad. En cambio, cada clase de anticuerpo monoclonal es producido por una célula híbrida única -hibridoma- obtenida mediante ingeniería bioquímica a partir de un sólo tipo de célula madre del sistema inmune. De este modo, los científicos pueden obtener infinidad anticuerpos idénticos (clones) con alto grado de especificidad por un determinado y único antígeno, aspecto que resulta clave para su empleo terapéutico.
El espectro de aplicación de estos biológicos es vastísimo, pero destacaría tres en el ámbito terapéutico: 1) las enfermedades infecciosas; 2) el cáncer, para lo que se liga a un factor de membrana o factor de crecimiento -sobreexpresado por un oncogen- vital en la diferenciación y proliferación de las células cancerosas; y 3) las enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Crohn o la artritis reumatoide, en las que actúan inhibiendo determinadas proteínas –citocinas como la TNFα, las ILs, etc.- causantes de reacciones adversas del sistema inmunitario contra tejidos propios por un defecto en su regulación.
Dos nuevas generaciones de anticuerpos están emergiendo. Se trata de los anticuerpos ADC (Antibody-Drug Conjugates) y los anticuerpos bi-específicos (BsMAb). Podríamos decir que el mecanismo de acción de ambos es más "activo", es decir no se limitan a señalar, ligarse a un antígeno o inhibir una proteína.
Los ADC combinan un anticuerpo y una molécula citóxica (antineoplásicos), o lo que es lo mismo, tratan de conjugar la selectividad propia de los anticuerpos con la eficacia carente de especificidad de la quimioterapia. El anticuerpo se une al antígeno/proteína que expresa la célula tumoral objetivo, mientras que la carga tóxica se infiltra o adhiere a la membrana celular para inducir su muerte. Se espera que la alta afinidad mejore la eficacia de la terapia y al tiempo que se minimizan los efectos secundarios.
El único ADC aprobado -en el año 2000- fue retirado del mercado norteamericano por su fabricante, Pzifer/Wyeth (PFE). A pesar de los fracasos acumulados, existen a fecha de hoy diversos ADCs en fase clínica con prometedores resultados.
Por su parte, los anticuerpos bi-específicos son proteínas artificiales cuyos brazos se unen a antígenos distintos: uno de los brazos reconoce y se une al antígeno de la célula objetivo, mientras que el otro brazo recluta la célula T (célula citotóxica del sistema inmune) tratando de inducir su activación para que reconozca y actúe contra la célula objetivo. Se cree que con este mecanismo los anticuerpos bi-específicos atacan también a aquellas células cancerígenas que no se dividen (las células madre del cáncer...). En cualquier caso, no hay ningún anticuerpo bi-específico aprobado hasta ahora, si bien existen anticuerpos de esta clase en avanzada fase clínica.
Dado que la principal virtud de los anticuerpos es su especificidad en relación a las células objetivo, el daño contra células sanas es habitualmente menor que en la quimio, si bien los efectos secundarios pueden llegar a ser graves para el hígado o por reacciones inmunitarias. Las terapias basadas en anticuerpos no han sustituido a la quimioterapia, la cual sigue constituyendo generalmente la primera línea de tratamiento. No obstante, un grupo significativo de jóvenes, pequeñas y medianas compañías biotech desafían en la actualidad a las grandes farmacéuticas en el desarrollo de nuevos anticuerpos más eficaces.
Por último, añadir que aparte de su utilidad terapéutica, los anticuerpos tienen un papel decisivo en técnicas de diagnóstico, investigación y caracterización celular y localización de biomarcadores.
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