El fuerte avance de los últimos 30 años en la comprensión de los mecanismos moleculares que rigen los procesos celulares abre un inmenso abanico de posibilidades para la industria biotecnológica.
El ciclo celular (división, diferenciación, proliferación, desarrollo y muerte) es regulado mediante una compleja serie de rutas de señalización. El ciclo y las funciones celulares -y, por tanto, la propia vida- son mediadas por proteínas que, sintetizadas a partir de la información genética, se ocupan de enviar señales, modular rutas de transducción y desencadenar, mediar e inhibir los procesos fisiológicos.
Virtualmente toda enfermedad es debida al exceso o defecto en la expresión de determinadas proteínas. Es por ello que numerosos equipos de investigación están desarrollando fármacos (encabezados por los anticuerpos monoclonales, vistos en el campo de interés 4 dedicado a los anticuerpos) que tratan de interferir rutas de transducción de señal como medio de combatir numerosas enfermedades. Para ello han de determinar la diana terapéutica (una proteína implicada en la enfermedad y eslabón clave de una ruta de señalización celular) y diseñar, a continuación, el fármaco capaz de bloquearla con alto grado de afinidad y especificidad.
Un campo en pleno desarrollo y con un enorme potencial es el de las citocinas -ya sean como fármaco o como diana terapéutica. En tanto que factores de crecimiento, son proteínas que regulan la función de las células que las producen y otros tipos celulares, y son responsables de la comunicación intercelular -induciendo la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas, etc.-, por lo que se encuentran involucradas en numerosas alteraciones orgánicas. Y hemos de destacar también en los inhibidores de las quinasas, involucradas en enfermedades que van desde la ateroesclerosis hasta determinadas enfermedades neurodegenerativas.
Cuando los mecanismos de corrección de errores y supresión tumoral fallan (gen p53, etc.), las mutaciones en un conjunto de genes (oncogenes) dan lugar a la sobreexpresión de determinadas proteínas -factores de crecimiento, receptores de membrana y transductores de señal- que inducen la proliferación de células cancerosas. En la lucha contra el cáncer, los científicos tratan de diseñar fármacos capaces de neutralizar esas proteínas hasta inhibir el proceso de proliferación e inducir la propia muerte de las células cancerígenas.
En oposición a las terapias actuales "one-size-fits-all" (un mismo medicamento para todos), los progresos en genómica, análisis de la expresión genética y diagnóstico molecular nos introducirán -nos están introduciendo ya- en la medicina personalizada. Se conoce la relación entre una serie de rutas activadas y la resistencia del cáncer a determinadas terapias. De hecho, pacientes con un mismo tipo de cáncer presentan diferencias en estas rutas (activadas o no en función de una determinada mutación) y, por lo tanto, en la sensibilidad a fármacos concretos. Determinar genéticamente o por medio de biomarcadores qué pacientes presentan o pueden presentar una determinada ruta activada permitirá personalizar el tratamiento con fármacos capaces de inhibir esa ruta en concreto o activos frente a la misma.
Las iniciativas en el campo de la regulación e interferencia del ciclo y procesos celulares por medio del bloqueo o inhibición de proteinas y rutas de señalización son innumerables y prácticamente inclasificables. Dejando a un lado las terapias basadas en anticuerpos por haber sido tratadas en otro apartado, cito a continuación algunas terapias destacadas en desarrollo:
Pero aparte del bloqueo de rutas de señalización, existen otros muchos mecanismos y "ángulos de ataque" por medio de los cuales regular o interferir las funciones celulares. Refiero a continuación sólo 2 ejemplos de estrategias adoptadas por compañías a las que sigo de cerca por no alargar innecesariamente la exposición: en primer lugar, podemos considerar las terapias basadas en prostones, compuestos derivados de ácidos grasos funcionales que el propio cuerpo produce. Estos compuestos activan de forma selectiva el canal ion promoviendo la secreción de fluidos y la protección y restauración de distintos órganos. Como segundo ejemplo tenemos el bloqueo de los canales iónicos (canales de calcio, etc.), procedimiento que ofrece enormes posibilidades en relación a la inhibición/regulación terapéutica de un amplio abanico de funciones celulares y el tratamiento del dolor.
El ciclo celular (división, diferenciación, proliferación, desarrollo y muerte) es regulado mediante una compleja serie de rutas de señalización. El ciclo y las funciones celulares -y, por tanto, la propia vida- son mediadas por proteínas que, sintetizadas a partir de la información genética, se ocupan de enviar señales, modular rutas de transducción y desencadenar, mediar e inhibir los procesos fisiológicos.
Virtualmente toda enfermedad es debida al exceso o defecto en la expresión de determinadas proteínas. Es por ello que numerosos equipos de investigación están desarrollando fármacos (encabezados por los anticuerpos monoclonales, vistos en el campo de interés 4 dedicado a los anticuerpos) que tratan de interferir rutas de transducción de señal como medio de combatir numerosas enfermedades. Para ello han de determinar la diana terapéutica (una proteína implicada en la enfermedad y eslabón clave de una ruta de señalización celular) y diseñar, a continuación, el fármaco capaz de bloquearla con alto grado de afinidad y especificidad.
Un campo en pleno desarrollo y con un enorme potencial es el de las citocinas -ya sean como fármaco o como diana terapéutica. En tanto que factores de crecimiento, son proteínas que regulan la función de las células que las producen y otros tipos celulares, y son responsables de la comunicación intercelular -induciendo la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas, etc.-, por lo que se encuentran involucradas en numerosas alteraciones orgánicas. Y hemos de destacar también en los inhibidores de las quinasas, involucradas en enfermedades que van desde la ateroesclerosis hasta determinadas enfermedades neurodegenerativas.
Cuando los mecanismos de corrección de errores y supresión tumoral fallan (gen p53, etc.), las mutaciones en un conjunto de genes (oncogenes) dan lugar a la sobreexpresión de determinadas proteínas -factores de crecimiento, receptores de membrana y transductores de señal- que inducen la proliferación de células cancerosas. En la lucha contra el cáncer, los científicos tratan de diseñar fármacos capaces de neutralizar esas proteínas hasta inhibir el proceso de proliferación e inducir la propia muerte de las células cancerígenas.
En oposición a las terapias actuales "one-size-fits-all" (un mismo medicamento para todos), los progresos en genómica, análisis de la expresión genética y diagnóstico molecular nos introducirán -nos están introduciendo ya- en la medicina personalizada. Se conoce la relación entre una serie de rutas activadas y la resistencia del cáncer a determinadas terapias. De hecho, pacientes con un mismo tipo de cáncer presentan diferencias en estas rutas (activadas o no en función de una determinada mutación) y, por lo tanto, en la sensibilidad a fármacos concretos. Determinar genéticamente o por medio de biomarcadores qué pacientes presentan o pueden presentar una determinada ruta activada permitirá personalizar el tratamiento con fármacos capaces de inhibir esa ruta en concreto o activos frente a la misma.
Las iniciativas en el campo de la regulación e interferencia del ciclo y procesos celulares por medio del bloqueo o inhibición de proteinas y rutas de señalización son innumerables y prácticamente inclasificables. Dejando a un lado las terapias basadas en anticuerpos por haber sido tratadas en otro apartado, cito a continuación algunas terapias destacadas en desarrollo:
- Inhibidores de las encimas JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 (Janus Kinases) que median en la señalización de diversos desórdenes biomoleculares y producen enfermedades hematológicas e inflamatorias.
- Antagonistas CCR2 que previenen la entrada de los monocitos sanguíneos en los tejidos y su transformación en macrófagos pro-inflamatorios.
- Fármacos antiangiogénicos y Vascular Disrupting Agents (VDA), dirigidos a impedir la formación o destruir los vasos sanguíneos que suministran oxígeno a las células cancerígenas.
- Inhibidores de las aurora quinasas, que juegan un importantes papel en la división celular.
- Inhibidores de CDK (quinasas dependientes de ciclinas), determinantes en el proceso de división y el control del ciclo celular.
- Inhibidores de los receptores -c-MET, MET, VEGF- de las tirosina quinasas.
- Inhibidores de la activación de la AKT quinasa en la ruta de las fosfoinositol 3-quinasas (PI3 quinasas) y en otras rutas de transducción, dentro de las cuales juega un papel esencial en el metabolismo de la glucosa, la proliferación celular, la diferenciación, la muerte programada, la transcripción y la migración celular.
- Terapias de restauración y activación de los “cellular checkpoints” (puntos de control del ciclo celular) en la lucha contra el cáncer. Estos puntos de control verifican que se cumplen las condiciones necesarias (integridad y control de daños en el DNA) para permitir el paso de una fase del ciclo celular a otra. Su restauración en las células cancerosas podría inducir su apoptosis.
Pero aparte del bloqueo de rutas de señalización, existen otros muchos mecanismos y "ángulos de ataque" por medio de los cuales regular o interferir las funciones celulares. Refiero a continuación sólo 2 ejemplos de estrategias adoptadas por compañías a las que sigo de cerca por no alargar innecesariamente la exposición: en primer lugar, podemos considerar las terapias basadas en prostones, compuestos derivados de ácidos grasos funcionales que el propio cuerpo produce. Estos compuestos activan de forma selectiva el canal ion promoviendo la secreción de fluidos y la protección y restauración de distintos órganos. Como segundo ejemplo tenemos el bloqueo de los canales iónicos (canales de calcio, etc.), procedimiento que ofrece enormes posibilidades en relación a la inhibición/regulación terapéutica de un amplio abanico de funciones celulares y el tratamiento del dolor.
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