En promedio un fármaco requiere 7,5 años de desarrollo clínico, con un rango entre los 4 y los 10 años aproximadamente. Se requieren además otros 2-3 años de estudios pre-clínicos, como poco. Además, tras unos resultados clínicos positivos, la compañía deberá compilar, preparar y remitir la documentación a la agencia que debe aprobar el compuesto y esperar a la aprobación, todo lo cual lleva fácilmente unos 10-18 meses.
Sólo 1 de cada 1.000 compuestos llega a la fase clínica (o de ensayos en seres humanos) y la probabilidad de que un compuesto llegue al mercado se resume como sigue: sólo un 10-30% de los compuestos que entran en la fase I de desarrollo clínico llega a ser aprobado. En un 30-60% se sitúa la probabilidad cuando el compuesto entra en fase II; en un 60-80% en caso de que el compuesto alcance la fase III; y en un 80-90% si llega a solicitarse su aprobación (NDA; New Drug Application) a la FDA, aunque en este último caso más de la mitad no consigue la aprobación a la primera. Estos porcentajes no son más que aproximaciones y la probabilidad varía sensiblemente en función de las fuentes y criterios escogidos (área terapéutica, perfil de compañía, tipo de compuesto, etc.). Otras estimaciones indican que el 60% de los fármacos exitosos en fase II fracasan en la fase III. En el caso de medicamentos oncológicos, donde hay que tener presente que la población tratada en ensayos tiende a estar compuesta por pacientes en los que las terapias convencionales han fallado, sólo un 5% de los medicamentos que entran en fase clínica alcanza el mercado. Incluso algunos estudios sugieren que la tasa de éxito se ha reducido a la mitad en los últimos años – lo que es entendible, dado que el estándar es cada vez más elevado y los beneficios terapéuticos tienden a ser marginales respecto a aquel-, al tiempo que las estadísticas indican que los biológicos tienen una probabilidad de alcanzar el mercado que dobla a la de los fármacos tradicionales. En cualquier caso, tengamos algo muy claro: aún teniendo entre manos un buen medicamento las variables a controlar y la complejidad inherente a un ensayo clínico son muy elevadas (no son precisamente tests de laboratorio reproducibles en condiciones perfectamente controladas), y lograr el éxito es mucho menos probable que caer en el camino.
Pero hay algo aparentemente llamativo en las probabilidades anteriores: la baja tasa de éxito en fase III de los medicamentos que han arrojado resultados positivos –o así lo han declarado sus responsables- en fase II. Veamos a qué se debe y de qué debe guardarse un inversor en acciones biotecnológicas.
Entre la fase preclínica (ensayos de laboratorio, pruebas en animales, etc.) y la aprobación por parte de la agencia del medicamento competente (por medio de una NDA –New Drug Application- o una BLA –Biologic License Application), un fármaco debe pasar por las 3 fases de ensayos clínicos mencionados: fase I, fase II y fase III. El objetivo de la fase I se centra ante todo en la seguridad del medicamento, al tiempo que evalúa su farmacocinética y farmacodinámica (incluyendo estudios de dosis máxima tolerable, etc.) en un número muy reducido de pacientes. En última instancia esta fase busca evidencias de una actividad positiva (variación en ciertas variables fisológicas, etc.) del medicamento en línea con las predicciones del modelo y los resultados preclínicos disponibles. La fase II suele consistir -o convendría que consistiera- en estudios (1 o 2) randomizados con grupo de control y doble ciego, diseñados y ejecutados para determinar un beneficio terapéutico superior al placebo o estándar terapéutico de acuerdo a una serie de resultados especificados de antemano para una una serie de parámetros primarios y secundarios que objetivamente definen el beneficio terapéutico. Esta fase debe depurar el estudio de dosificación del medicamento y ampliar la información sobre la seguridad del mismo. La eficacia del medicamento no suele quedar establecida en esta fase: al ser limitada la muestra de pacientes que se someten al ensayo para contener los costes de estudio, los resultados no suelen ser estadísticamente significativos en niveles de confianza del 95%-99%. Dado el elevadísimo coste en que habrá de incurrirse, sólo si los resultados de la fase II son claramente positivos deberá avanzar el desarrollo de un fármaco a la fase III. Esta fase viene a ser una extensión del ensayo de la fase II, pero perfeccionada a partir de la información obtenida y las conclusiones de la fase anterior, y llevada a cabo durante un periodo de tiempo más prolongado y sobre un número de pacientes muy superior y suficiente para dotar de potencia al ensayo. Es la fase III la que debe arrojar resultados confirmatorios de igualdad/superioridad con significancia estadística sobre el placebo o estándar terapéutico.
Pocas cosas son más importantes que un ensayo de fase II bien diseñado, ejecutado y que aporte información vital sobre el funcionamiento del fármaco y pistas clave para el diseño de la fase III. La fase II debe diseñarse para poder decidir si continuar o no a la siguiente fase y no comprometer una ingente suma de dinero salvo que exista una elevada probabilidad de éxito. En términos fundamentales, son las compañías con ensayos bien diseñados y resultados sólidos en fase II las realmente interesantes para nuestra cartera. Un buen diseño descarta casi por completo la casualidad, y unos resultados consistentes incrementa sustancialmente la probabilidad de que se reproduzcan en la fase III. En definitiva, si ciencia y estadística se pronuncian sin sesgo en la fase II, podemos confiar en que se pronuncien de forma similar en la fase III.
El fracaso en fase III, cuando no debido a una pobre ejecución del propio ensayo, nace generalmente de un diseño deficiente lastrado por una información fragmentaria y parcial de la fase II.
Encontraremos dificultades para conocer en detalle el diseño y los resultados de los ensayos. Las compañías biotecnológica guardan celosamente la información sensible, enseñando sólo lo que les conviene en las presentaciones que dan en conferencias internacionales. Se nos dice que la opacidad busca proteger, entre otros motivos legítimos, la propiedad intelectual y el know-how frente a la competencia. Pero sabemos que a menudo esconden información que desluce, o incluso pone en cuestión, la eficacia del medicamento. Muchas cosas penden de que el medicamento continúe su desarrollo (el puesto de trabajo y los altos sueldos de los directivos, la propia supervivencia de la compañía, el prestigio de muchos, reconocer y dar explicaciones de lo gastado infructuosamente hasta el momento etc.), y harán lo que esté en su mano por conseguirlo. Detectar qué empresas actúan deshonestamente evitará muchos disgustos.
¿Quién puede tener acceso a una información completa de los ensayos? Aparte de un potencial partner, es posible que un inversor institucional. Sigamos, pues, a cierto “Smart Money”, observemos la evolución en el accionariado de determinadas firmas y/o quién suscribe una ampliación de capital en determinadas circunstancias.
Debemos desconfiar si el acento al comunicar los resultados de fase II se ponen en la seguridad del medicamento o se nos asegura que determinar la seguridad era el objetivo principal del ensayo. Igualmente, si un producto permanece demasiado tiempo en fase II sin avanzar a la fase III, entonces es probable que estemos ante una fase II problemática, con resultados ambiguos, infinidad de análisis post-hoc y directivos indecisos sobre el camino a tomar. No obstante, hay ocasiones en que el coste financiero y/o la complejidad de los estudios y de la propia enfermedad impiden avanzar al ritmo deseado.
Por todo lo anterior, y aún a riesgo de pecar de conservadores, debemos ser escépticos al asignar un valor a los fármacos que no han superado la fase II con resultados netamente positivos y mínimas "zonas de sombra". Es una estrategia paciente e inteligente apostar únicamente por compañías con resultados en fase II muy sólidos y prometedores.
La calidad de los ensayos es fundamental en la valoración de una compañía biotech. Junto a ello, la existencia de un camino regulatorio (qué, cómo, cuándo, para qué, ...) claro y bien definido hasta la aprobación del medicamento y una necesidad terapéutica bien establecida resultan claves. En este sentido, ha de indicarse que si un fármaco cuenta con un SPA (Special Protocol Assessment acordado con la FDA) o dispone de un “Fast Track Designation”, dicho camino puede considerarse despejado y existen motivos más que fundados para confiar en la calidad del diseño de la fase II y III y en la ejecución de propia la fase II (el SPA o el fast track Designation se otorgan tras la terminación de la fase II).
Para terminar, y ya que hablamos de la FDA, decir que para una agencia (y especialmente la FDA tras su giro conservador desde hace unos años) la seguridad relativa del medicamento para la salud es lo primero a la hora de decidir sobre su aprobación. O mejor dicho, la relación riesgo/beneficio.
Sólo 1 de cada 1.000 compuestos llega a la fase clínica (o de ensayos en seres humanos) y la probabilidad de que un compuesto llegue al mercado se resume como sigue: sólo un 10-30% de los compuestos que entran en la fase I de desarrollo clínico llega a ser aprobado. En un 30-60% se sitúa la probabilidad cuando el compuesto entra en fase II; en un 60-80% en caso de que el compuesto alcance la fase III; y en un 80-90% si llega a solicitarse su aprobación (NDA; New Drug Application) a la FDA, aunque en este último caso más de la mitad no consigue la aprobación a la primera. Estos porcentajes no son más que aproximaciones y la probabilidad varía sensiblemente en función de las fuentes y criterios escogidos (área terapéutica, perfil de compañía, tipo de compuesto, etc.). Otras estimaciones indican que el 60% de los fármacos exitosos en fase II fracasan en la fase III. En el caso de medicamentos oncológicos, donde hay que tener presente que la población tratada en ensayos tiende a estar compuesta por pacientes en los que las terapias convencionales han fallado, sólo un 5% de los medicamentos que entran en fase clínica alcanza el mercado. Incluso algunos estudios sugieren que la tasa de éxito se ha reducido a la mitad en los últimos años – lo que es entendible, dado que el estándar es cada vez más elevado y los beneficios terapéuticos tienden a ser marginales respecto a aquel-, al tiempo que las estadísticas indican que los biológicos tienen una probabilidad de alcanzar el mercado que dobla a la de los fármacos tradicionales. En cualquier caso, tengamos algo muy claro: aún teniendo entre manos un buen medicamento las variables a controlar y la complejidad inherente a un ensayo clínico son muy elevadas (no son precisamente tests de laboratorio reproducibles en condiciones perfectamente controladas), y lograr el éxito es mucho menos probable que caer en el camino.
Pero hay algo aparentemente llamativo en las probabilidades anteriores: la baja tasa de éxito en fase III de los medicamentos que han arrojado resultados positivos –o así lo han declarado sus responsables- en fase II. Veamos a qué se debe y de qué debe guardarse un inversor en acciones biotecnológicas.
Entre la fase preclínica (ensayos de laboratorio, pruebas en animales, etc.) y la aprobación por parte de la agencia del medicamento competente (por medio de una NDA –New Drug Application- o una BLA –Biologic License Application), un fármaco debe pasar por las 3 fases de ensayos clínicos mencionados: fase I, fase II y fase III. El objetivo de la fase I se centra ante todo en la seguridad del medicamento, al tiempo que evalúa su farmacocinética y farmacodinámica (incluyendo estudios de dosis máxima tolerable, etc.) en un número muy reducido de pacientes. En última instancia esta fase busca evidencias de una actividad positiva (variación en ciertas variables fisológicas, etc.) del medicamento en línea con las predicciones del modelo y los resultados preclínicos disponibles. La fase II suele consistir -o convendría que consistiera- en estudios (1 o 2) randomizados con grupo de control y doble ciego, diseñados y ejecutados para determinar un beneficio terapéutico superior al placebo o estándar terapéutico de acuerdo a una serie de resultados especificados de antemano para una una serie de parámetros primarios y secundarios que objetivamente definen el beneficio terapéutico. Esta fase debe depurar el estudio de dosificación del medicamento y ampliar la información sobre la seguridad del mismo. La eficacia del medicamento no suele quedar establecida en esta fase: al ser limitada la muestra de pacientes que se someten al ensayo para contener los costes de estudio, los resultados no suelen ser estadísticamente significativos en niveles de confianza del 95%-99%. Dado el elevadísimo coste en que habrá de incurrirse, sólo si los resultados de la fase II son claramente positivos deberá avanzar el desarrollo de un fármaco a la fase III. Esta fase viene a ser una extensión del ensayo de la fase II, pero perfeccionada a partir de la información obtenida y las conclusiones de la fase anterior, y llevada a cabo durante un periodo de tiempo más prolongado y sobre un número de pacientes muy superior y suficiente para dotar de potencia al ensayo. Es la fase III la que debe arrojar resultados confirmatorios de igualdad/superioridad con significancia estadística sobre el placebo o estándar terapéutico.
Pocas cosas son más importantes que un ensayo de fase II bien diseñado, ejecutado y que aporte información vital sobre el funcionamiento del fármaco y pistas clave para el diseño de la fase III. La fase II debe diseñarse para poder decidir si continuar o no a la siguiente fase y no comprometer una ingente suma de dinero salvo que exista una elevada probabilidad de éxito. En términos fundamentales, son las compañías con ensayos bien diseñados y resultados sólidos en fase II las realmente interesantes para nuestra cartera. Un buen diseño descarta casi por completo la casualidad, y unos resultados consistentes incrementa sustancialmente la probabilidad de que se reproduzcan en la fase III. En definitiva, si ciencia y estadística se pronuncian sin sesgo en la fase II, podemos confiar en que se pronuncien de forma similar en la fase III.
El fracaso en fase III, cuando no debido a una pobre ejecución del propio ensayo, nace generalmente de un diseño deficiente lastrado por una información fragmentaria y parcial de la fase II.
Encontraremos dificultades para conocer en detalle el diseño y los resultados de los ensayos. Las compañías biotecnológica guardan celosamente la información sensible, enseñando sólo lo que les conviene en las presentaciones que dan en conferencias internacionales. Se nos dice que la opacidad busca proteger, entre otros motivos legítimos, la propiedad intelectual y el know-how frente a la competencia. Pero sabemos que a menudo esconden información que desluce, o incluso pone en cuestión, la eficacia del medicamento. Muchas cosas penden de que el medicamento continúe su desarrollo (el puesto de trabajo y los altos sueldos de los directivos, la propia supervivencia de la compañía, el prestigio de muchos, reconocer y dar explicaciones de lo gastado infructuosamente hasta el momento etc.), y harán lo que esté en su mano por conseguirlo. Detectar qué empresas actúan deshonestamente evitará muchos disgustos.
¿Quién puede tener acceso a una información completa de los ensayos? Aparte de un potencial partner, es posible que un inversor institucional. Sigamos, pues, a cierto “Smart Money”, observemos la evolución en el accionariado de determinadas firmas y/o quién suscribe una ampliación de capital en determinadas circunstancias.
Debemos desconfiar si el acento al comunicar los resultados de fase II se ponen en la seguridad del medicamento o se nos asegura que determinar la seguridad era el objetivo principal del ensayo. Igualmente, si un producto permanece demasiado tiempo en fase II sin avanzar a la fase III, entonces es probable que estemos ante una fase II problemática, con resultados ambiguos, infinidad de análisis post-hoc y directivos indecisos sobre el camino a tomar. No obstante, hay ocasiones en que el coste financiero y/o la complejidad de los estudios y de la propia enfermedad impiden avanzar al ritmo deseado.
Por todo lo anterior, y aún a riesgo de pecar de conservadores, debemos ser escépticos al asignar un valor a los fármacos que no han superado la fase II con resultados netamente positivos y mínimas "zonas de sombra". Es una estrategia paciente e inteligente apostar únicamente por compañías con resultados en fase II muy sólidos y prometedores.
La calidad de los ensayos es fundamental en la valoración de una compañía biotech. Junto a ello, la existencia de un camino regulatorio (qué, cómo, cuándo, para qué, ...) claro y bien definido hasta la aprobación del medicamento y una necesidad terapéutica bien establecida resultan claves. En este sentido, ha de indicarse que si un fármaco cuenta con un SPA (Special Protocol Assessment acordado con la FDA) o dispone de un “Fast Track Designation”, dicho camino puede considerarse despejado y existen motivos más que fundados para confiar en la calidad del diseño de la fase II y III y en la ejecución de propia la fase II (el SPA o el fast track Designation se otorgan tras la terminación de la fase II).
Para terminar, y ya que hablamos de la FDA, decir que para una agencia (y especialmente la FDA tras su giro conservador desde hace unos años) la seguridad relativa del medicamento para la salud es lo primero a la hora de decidir sobre su aprobación. O mejor dicho, la relación riesgo/beneficio.
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