Con un titular así en plena efervescencia punto-com, el precio hubiese subido disparado durante varios días hasta los 50 dólares sin casi pestañear. Ay, qué tiempos aquellos en que sólo contaban los titulares y los molestos detalles se obviaban...
Si bien debe recibirse con prudencia por encontrarse la terapia en una fase aún inicial de su desarrollo, lo anunciado (resultados combinados de 2 estudios) no tiene precedentes: la posibilidad real y cercana en el tiempo de obtener una "cura funcional" del SIDA. La gran bestia negra de la medicina y la virología parece ahora vencible. Sólo el tiempo dirá si estamos ante un momento histórico en la lucha contra esta plaga surgida en al década de los 80, hace ya casi 30 años.
Desde el punto de vista económico estamos hablando de una terapia con potencial para desplazar los HAART (combinado de antirretrovirales por sus siglas en inglés) que según algunas fuentes conforma un mercado de unos 15.000 millones de dólares anuales (sólo en los mercados occidentales).
Aunque es pronto y el número de pacientes sometidos a la terapia es pequeño, los datos parecen corroborar los obtenidos en estudios preclínicos, esto es, que se puede restaurar el sistema inmunológico de los enfermos de VIH y eliminar la carga vírica de sus cuerpos. En realidad esto último - la eliminación de la carga vírica- es el efecto de lo realmente importante: recuperar el sistema inmune y hacerlo resistente al VIH.
La terapia (ver aquí una descripción más detallada en otro lugar del blog), que hace uso de su tecnología patentada basada en las ZFNs, consiste en modificar genéticamente ex-vivo un gen, el CCR5, en un número sufuciente de lifocitos T CD4+ autólogos. Dicho gen codifica la proteina del mismo nombre -el correceptor CCR5- empleada como "puerta" por el virus para infectar los linfocitos T CD4+, los cuales son parte esencial del sistema inmunitario y decisivos en la defensa contra el VIH.
El alelo más común de dicho gen CCR5 -presente en la mayoría de los seres humanos- vuelve al linfocito vulnerable y es puerta de entrada a la infección del VIH y la degradación irreversible del sistema inmunitario. En los humanos totalmente inmunes al virus (un 5% de la población) dicho gen está mutado -en realidad ausente- en ambos alelos (individuos homocigotos respecto a este gen). Y eso es lo que trata de emular o igualar la terapia por medio de la ingeniería genética: reparar el "error" de los enfermos de SIDA modificando sus propios linfocitos para que posean una doble copia del gen mutado para resistir al virus y montar una respuesta contra él.
Los resultados son de fase I y, por tanto, preliminares. Pero esto mismo hace aún más valiosos los resultados, pues en esta fase los objetivos se centran en evaluar la toxicidad y tolerancia de la terapia y en obtener indicios de actividad terapéutica incipiente por medio del análisis de distintos aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Sin embargo, Sangamo ha obtenido mucho más.
La terapia génica tiene por nombre en código SB-728-T. Al cabo sólo de unas pocas semanas, y a pesar de no haber recibido los paciente más que una sola transfusión de linfocitos T CD4+ propios genéticamente modificados:
- En uno de los individuos (el heterocigoto, que ya expresaba de forma natural la mutación en uno de sus alelos) ya no se detacta carga de virus. Recibió una mayor cantidad de linfocitos bialélicos por ser heterocigoto, una cuestión de probabilidad dado que las ZFNs cuando actúan pueden o no lograr su objetivo (tienen su propia función de probabilidad) de modificar los alelos del gen en cada linfocito tratado.
- En 3 de 6 pacientes la carga viral ha disminuido, aún con una sola transfusión.
- Se ha evidenciado un incremento persistente, significativo y sin precedentes del número, expansión y tráfico de linfocitos T CD4+ y del ratio CD4+:CD8+, medidas ambas de la salud del sistema inmunitario.
- Existe una relación estadísticamente significativa entre la disminución de la carga viral y la proporción de células T con mutación en ambos alelos.
Ahora bien, queda evaluar lo más importante: los interrogantes a que dan lugar estos datos.
Bien, la primera cuestión -y lo que considero más importante en estos momentos- es que los datos y los propios investigadores de Sangamo reconocen que la cura, de lograrse, va a depender del número y proporción de células en que puedan modificar ambos alelos ex-vivo, dado que la inmunidad al VIH sólo se da en individuos heterocigotos y así lo confirma la alta correlación obtenida del estudio. A fecha de hoy no está claro -o no lo tenemos claro desde fuera- cómo podrán lograr desde una perspectiva estadística: incrementar el número de transfusiones, el número de linfocitos a tratar, el número de ZFNs y/o el número de ciclos a los que someter a los linfocitos antes de su reinfusión. La compañía ha manifestado este mismo fin de semana que una posible estrategia es avanzar en una fase II con individuos que presenten ya la mutación en uno de sus alelos (entre un 5-10% de la población) para garantizar la presencia de un número suficiente de linfocitos con ambos alelos mutados. La compañía parece tener claro que emprenderá en breve un estudio de fase II en este subgrupo -y lograr, quizá, un "Fast Track Designation" de la FDA para dicho grupo dado el beneficio y superioridad de la terapia y la gravedad de la enfermedad. Lo que no sabemos es si la compañía tiene una estrategia o planes ya definidos para el resto de pacientes (los que no presentan mutación) y si de verdad tiene claro qué mecanismos empleará para obtener una proporción considerablemente mayor de células con modificación bialélica.
Otra cuestión a considerar: SGMO no tiene, o al menos no lo ha dado a conocer, una idea clara en relación a la dosificación o número de ciclos de trasfusión óptimo (cosa que habría de abordarse en un nuevo estudio) y se ignora casi todo en relación a la duración de la respuesta, decisiva para poder considerar a un individuo curado. En el caso del individuo "curado", la respuesta persiste después de más de 300 días desde la administración.
Por otra parte, la información proporcionada (no he escuchado directamente el audio de la intervención en el congreso) no especifica nada relevante en relación al grupo de pacientes que han experimentado una mejoría en el número de linfocitos en circulación aparte, que no es poco, de la correlación entre número de linfocitos con doble mutación y recuento de los mismos en el organismo. Y en cuanto al individuo "curado", aún siendo enormemente importante, constituye en sí un hecho anecdótico y carece -obvio- de significancia estadística.
Aunque los datos presentados hoy no dan motivo para pensar en otros obstáculos y limitaciones de la terapia, aprovecho para mencionar algunos de los riesgos potenciales que considero más importantes y, que como inversores, debemos tener presentes: a) La complejidad intrínseca y coste de administración de la terapia; b) El riesgo regulatorio (no existen terapias génicas aprobadas por la FDA); c) El riesgo de presión selectiva por el que el virus podría evolucionar para emplear otra puerta de entrada (el co-receptor CXCR4) que se relaciona con una peor prognosis; d) El riesgo de alteraciones genéticas no buscadas (es decir que las ZFNs alteren las bases de DNA en secuencias distintas muy similares a la de la diana); e) La vida media de los linfocitos y el hecho de que la terapia génica no sea llevada a cabo sobre los propios precursores o células madre hematopoyéticas.
No sé lo que hará hoy lunes la acción. Los datos presentados confirman -y refuerzan- los presentados en otro congreso a principios de 2011, por lo que a priori uno podría pensar en un efecto "sell the news". Sin embargo, creo que la noticia es demasiado importante -supera las expectativas- y el valor cotiza lejos de los máximos alcanzados este año. Mucho va a depender de la difusión de la noticia en los medios, y no olvidemos el eco que cualquier potencial cura del SIDA tiene en nuestra sociedad. Habrá revelación de planes el miércoles en una conferencia para inversores (lo que puede mantener en alto las expectativas) y el CEO ya ha expresado su voluntad de avanzar y desarrollar la fase II sin contar con un partner. ¿Es sincero o está jugando sus bazas desde una posición de enorme fortaleza frente a Gilead, GSK, Abbott, Bristol-Myers y otros fabricantes de antiretrovirales? En menos de 2 meses llegarán datos cruciales de la fase II de su terapia contra la neuropatía diabética, por lo que durante este tiempo contaremos con un catalizador adicional. No olvidemos, por otra parte, que SGMO es una de esas excepciones de biotecnológicas con importantes ingresos (provenientes de su colaboración con Dow AgroSciences y Sigma-Aldrich Corporation) y que su tecnología basada en ZFNs -única en estos momentos en el campo de la ingeniería genética y muy por delante del resto- vale mucho mucho más desde este fin de semana... O eso creo.
Veremos qué sucede dadas las turbulencias que atraviesan los mercados financieros mundiales.
parece que no se publicó mi última entrada: recomiendo leer el blog de David Sobek y su análisis de Sangamo. http://www.sobekanalytics.com/reports
ResponderEliminarSaludos y enhorabuena por tu trabajo.
Gracias JPZaragoza. Sin duda leeré el análisis de D.Sobek y me apunto su blog.
ResponderEliminarEstamos ahora conectados en Twittet.
Saludos.